Primero que nada definiremos lo que son estas drogas: Son sustancias que dilatan o relajan los vasos lo que trae como consecuencia la disminución de la resistencia, reduciendo la tensión arterial y mejorando el flujo sanguíneo.

Ahora revisaremos los Factores determinantes de la función ventricular:

• Precarga: fuerza que condiciona el grado de estiramiento de la fibra ventricular alcanzado al final de diástole, es decir la cantidad de sangre que llega a la aurícula.
• Poscarga: fuerza que se opone al vaciamiento del ventrículo.
• Contractilidad: capacidad que tiene el corazón de contraerse normalmente, de esta contractibilidad va a depender el GASTO CARDÍACO.
• Frecuencia Cardíaca: es el principal determinante del consumo miocárdico de oxigeno.

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CLASIFICACIÓN

Las podemos agrupar en:

Fármacos que producen vasodilatación preferentemente venosa:

• De acción inmediata: Nitroglicerina endovenosa y sublingual.
• De acción prolongada: Nitroglicerina en gel o parches de acción prolongada, Dinitrato de isosorbide, Mononitrato de isosorbide.

Fármacos que producen vasodilatación preferentemente arteriolar:

• Hidralazina

Fármacos que producen dilatación arteriolar y venosa:

• Por acción directa: Nitropusiato de Sodio.
• Por antagonismo alfa-2: Prazosin, Doxazosin, Trimazosin.
• Por reducción central del tono simpático: Clonidina
• Por bloqueo de los canales de Calcio: Dihidropiridinas (Amlodipina, Nifedipina), benzodiazepinas (selectividad por el canal de Calcio del sistema de conducción del corazón).
• Por inhibición del sistema Renina-Angiotensina-Aldosterona: Captopril, Enalapril, Losartan.
• Agonistas β-2: Salbutamol, Fenoterol, Terbutalina, Orciprenalina, Isoxuprina.

PRINCIPALES EXPONENTES

• Hidralazina (Apresolina)®: Es uno de los primeros antihipertensivos activos por vía oral comercializado en los EEUU que al combinarse con simpaticolíticos y diuréticos tuvo una mejoría de los resultados.

Farmacocinética: Absorción buena por vía oral con una biodisponibilidad del 16% en los acetiladores rápidos y 35% en los lentos.

Metabolismo: Es hepático y en intestino: N-acetilación, producen metabolitos con mayor vida media. Vida media de 1 hora aproximadamente, mientras el efecto hipotensivo hasta 12 horas.

• Sitio y mecanismo de acción: Causa relajación directa del músculo liso arteriolar. Se desconoce el mecanismo molecular de este efecto. Se ha estudiao la estimulación de la Adenilatociclasa soluble del musculo liso vascular encargada de causar la desfosforilación de proteínas que se encargan de bloquear la entrada de Calcio a la célula lo cual va a generar vasodilatación. La dilatación potente produce estimulación potente del sistema nervioso simpático, con aumento de la renina plasmática, frecuencia cardiaca, contractilidad y retención de líquidos; todo esto contrarresta el efecto antihipertensivo de la hidrolazina.

Efectos farmacológicos: Produce disminución de la Resistencia Venosa Periférica, preferencial en coronarias, cerebral y renal. Se describen casos de Hipotensión postural.

Como Efectos Adversos tenemos cefalalgia, náuseas, rubor, palpitaciones, hipotensión, taquicardia, desvanecimiento y angina de pecho. Reacciones inmunitarias: síndrome de lupus inducido por fármacos es el más frecuente, anemia hemolítica, vasculitis, glomerulonefritis rápidamente progresiva.

• Aplicaciones terapéuticas: Hipertensión inducida por el embarazo, ya no se utiliza como antihipertensivo ni para mejorar la función ventricular, indicándose a dosis de 25 a 100mg dos veces al día.

• Óxido nítrico: En 1980, Furchgott describió la relajación de arterias provocada por Acetilcolina, trataba de explicar porque sucedía esto y descubrió que esta producía la liberación de una sustancia de origen endotelial que difundía hacia las células musculares lisas de la pared vascular provocando relajación y lo llamo Factor relajante derivado del endotelio (oxido nítrico). Es producido por las células endoteliales de los vasos sanguíneos a través del metabolismo del aminoácido arginina mediado por la enzima oxido nítrico sintetasa (NOS). Algunos autores denominan al ON como el sistema de la regulación de la tensión arterial no colinérgico, no adrenérgico.

Es un radical libre de una semivida de 3-5seg, es un gas que difunde rápidamente, neutralizado por la Hb y anión superóxido, con los años los radicales libres van dañando el endotelio provocando disfunción endotelial disminuyendo así las concentraciones de ON. Entre sus funciones tenemos actividad vasodilatadora y antiagregante plaquetario.

Mecanismo de acción: No actúa sobre receptores, difunde desde la célula productora (célula endotelial) hasta la célula efectora (célula muscular lisa vascular) e interactúa con dianas moleculares específicas. En el Sistema cardiovascular: se une a la Guadenilatociclasa soluble, activándola y produciendo GMPc que es el segundo mensajero que se va a encargar de estimular a la PK que se encargan de desfosforilar los canales lentos de Ca+ y la cadena de miosina ligera para que no interactúe con la actina promoviendo así los efectos relajantes del ON.

Grupos SH (Tioles) acoplados generalmente a albúmina que sirven de transporte, estos actúan como donadores de ON a través del sistema vascular, una vez liberado y ejercido sus efectos, el ON se descompone para producir los metabolitos estables, los radicales nitrito y nitrato.

• Nitratos: Son esteres de ácido nitroso con polialcoholes, ampliamente utilizados en el tratamiento de la cardiopatía isquémica. Denominados vasodilatadores, aunque también pueden ser utilizados en ciertos casos como hipertensión pulmonar primaria, angina estable, angina inestable, síndrome coronario agudo, edema agudo pulmonar por sobrecarga de volumen o sobrecarga de presión.

Sus efectos hemodinámicos aplicados a dosis bajas promueve dilatación venosa que es su efecto farmacológico principal, venodilatador. Esto va a traer como consecuencia: Frecuencia Cardíaca sin alteraciones, sin embargo están contraindicados en pacientes con FC>100 y presión sistólica<90mmHg; disminuyen levemente la TA y disminución escasa de la RVP y GC.

Dilatación arterial meníngea lo que desencadena un cuadro de cefalea que es el principal efecto adverso, incluso en dosis bajas. Dilatación arteriolar en cara y cuello, aparece eritema en estas zonas, puede incluso aparecer en todo el cuerpo. Disminución tamaño ventricular y disminución de la presión de fin de diástole. Poco cambio en la resistencia vascular sistémica.

Aplicados a dosis altas produce vasodilatación coronaria de las arterias epicardicas lo cual aumenta el flujo coronario, por eso su indicación como vasodilatación coronario en cuadros isquémicos. Sin embargo cuando la disminución de la resistencia arteriolar es significativa hay disminución Presión Arterial Sistólica, Presión Arteria Diastólica y Gasto Cardíaco, provocando palidez, debilidad, desvanecimiento y reflejos simpáticos como taquicarda, vasoconstricción arteriolar periférica, restitución de la resistencia vascular sistémica y a la larga va a traer como consecuencia disminución del flujo coronario.

• Acción sobre el flujo coronario ejerciendo vasodilatación directa de las arterias coronarias, vasodilatación indirecta, venodilatación. Disminución de la compresión mecánica de los vasos subedocárdicos debido a la disminución de la tensión de la pared que se debe a la sobrecarga de volumen. Reducción del tono vascular coronario. Todo lo anterior provoca redistribución del flujo coronario desde epicardio a endocardio mejorando la contractilidad del ventrículo izquierdo e incrementando el cociente flujo endorcardico/flujo epicardico.

Aumentan la capacitancia venosa disminuyen el volumen diastólico disminuyen la precarga disminuyen la tensión parietal y disminuyen la resistencia arteriolar periférica, disminuyen la precarga además del consumo miocardico de O2.

• Nitroglicerina: 1 molécula reacciona con 2 moléculas de glutatión reducido formando 1,2 o 1,3-glicerilo y glutatión oxidado. Concentración máxima luego de 4 minutos por vía sublingual. Comienzo más rápido en presentación en Spray pero ya no se usa en Venezuela debido a su mal uso en épocas anteriores. Sus metabolitos son 10 veces menos potentes y tienen vida media de hasta 40 minutos.

• Dinitrato de Isosorbide: Metabolismo por desnitración enzimática seguia por formación de conjugados glucoronidos que se eliminan por vía renal: Isosorbide-2-mononitrato e Isosorbide-5-mononitrato. Administrado por vía sublingual produce concentraciones plasmáticas en 6 minutos. Tiene una vida media de aproximadamente 45 minutos.
  Sus metabolitos con vida media de 3 a 6 horas (eficacia terapéutica).

El Isosorbide-5-mononitrato es un metabolito de la nitroglicerina y del dinitrato de isosorbide que se encuentra disponible en forma de tabletas, tiene una excelente biodisponibildad, no experimenta metabolismo de primer paso además de poseer una vida media larga.

Imagen de mi autoría @Abelgdo

En el momento de la crisis se administra nitroglicerina debido a su rápida acción, y posteriormente cuando el paciente se encuentra estable pasa a la vía oral con el mononitrato de isosorbide.

Imagen de mi autoría @Abelgdo

La nitroglicerina se administra por bomba de infusión y en unidad de cuidados coronarios o intensivos y con la condición de que se le debe hacer un ECG previo para descartar compromiso del Ventrículo Derecho, (contraindicado los nitratos en ese caso) o causa extracardíaca del dolor. Si no hay nitroglicerina o no hay bomba de infusión se le puede administrar dinitrato de isosorbida protegiendo de la luz el vial, o se utiliza nitroglicerina sublingual (no se tritura), si a los 15 minutos el paciente sigue con dolor, taquicardia y tensión alta se le puede administrar una segunda dosis, si al pasar 15 minutos continua con dicha clínica se debe trasladar al hospital.

Los pacientes que tienen en el electrocardiograma: infarto sin elevación del segmento ST, no se les debe colocar trombolítico debido a que el daño por reperfusión es mayor que el daño del infarto, eso se llama lesión por reperfusión. Los inhibidores de la fosfodiesterasa III como el Sildenafil están contraindicados en pacientes con enfermedad cardíaca que toman nitratos.

Se registra tolerancia relacionada con la administración continua, se produce una disminución en la intensidad y duración de los efectos, esto aparece con cualquier nitrato. No depende de la dosis diaria utilizada pero aparece más rápido a dosis altas. Aparece 24 horas de su administración y desaparece a las 24-48 horas de suspendido el tratamiento.

Entre los mecanismos implicados en la aparición de tolerancia está la disminución de los depósitos de SH (radicales sulfridilos) intravasculares y la disminución de la formación de Nitrosotioles necesarios para el transporte del ON. Además hay disminución de la activación de la guanilatociclasa con la consecuente disminución de la producción de GMPc por inhibición de la Guadenilatociclasa y estimulación de la GMPc-fosfodiesterasa.

La disminución del retorno venoso y de la TA provoca activación del Sistema RAA y aumento del tono simpático eliminando la acción vasodilatadora. Por otro lado, aumento de radicales libres (anión superóxido) que inhiben o degradan al ON (generalmente en pacientes diabéticos o de edad avanzada) y aumento de la Endotelina 1 por activación de la proteincinasa C que aumenta la sensibilidad a la fibra muscular lisa vascular a las catecolaminas, serotonina y angiotensina II.

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Referencias Bibliográficas:

• Goodman & Gilman: Las bases farmacológicas de la terapéutica. 12a Edición.
• Guí a Farmacológica en Adultos. Dr José H Pabón.
• Clases y apuntes.

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