Complicaciones Farmacológicas: Inducida por Antagonista de la vitamina K
Desde hace años se han creado múltiples fármacos con el objetivo de tratar y curar enfermedades que ha puesto en riesgo la vida de ser humano si esta no es bien diagnosticada y tratada. El siguiente artículo, trata sobre el uso de anticoagulantes orales en especial sobre el uso de antagonistas de la vitamina K como lo es la Warfarina y acenocumarol, su mecanismo de acción, farmacodinámica, farmacocinética, indicaciones, contraindicaciones y efectos adversos.
Los fármacos anticoagulantes tanto orales endovenosos y subcutáneo, según su presentación han sido de gran utilidad en el área médica. Su uso radica desde hace más de 100 años cada uno ha tenido su propia historia, con sus cualidades, efectos e indicaciones según la patología a tratar con numerosos estudios y pruebas a individuos a lo largo del tiempo.
Las heparinas de alto peso y bajo peso molecular, tienen su historia controversial según su reseña su creación data desde 1911 a manos del científico Doyon mientras que otras literaturas la describen desde 1916 por Jay Mc Lean donde este último descubrió que la cefalina y el heparanfosfátido al envejecer perdían su propiedad procoagulante y se transformaban en anticoagulantes activos obtenido así a la heparina, siendo este el principio de muchos estudios más por venir dar paso a la era de los anticoagulante siendo los últimos en crearse en el 2008 denominados los nuevos anticoagulantes orales.
En condiciones normales la sangre debe conservar su fluidez dentro del lecho vascular y aun así coagular con rapidez y eficacia cuando se exponen la superficie del endotelio a una lesión vascular, manteniendo de esta manera un equilibrio entre la coagulación y la fibrinólisis lo que impide la formación de trombos.
La finalidad de los fármacos anticoagulantes es mantener la fluidez sanguínea en la circulación, posee diversas indicaciones tanto profilaxis y terapéuticas de patologías tromboembólica que pueden ser productos de cirugías mayores, estados de hipercoagulación secundario a enfermedades neoplásicas, enfermedades cardíacas entre otros.
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Administración de píldoras. Fuente Pexels. Imagen de Dominio Publico
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Al desencadenar una lesión o daño en la superficie de un endotelio con compromiso vascular, el organismo emplea múltiples mecanismo para mantener la integridad de la circulación.
Al existir una lesión capaz de originar la extravasación de sangre, se activan una serie de sustancias que darán paso a la hemostasia primaria y secundaria con fines didácticos ya que dichos procesos ocurren casi de forma simultánea la cual se describirá a continuación.
Hemostasia primaria
Este primer paso básicamente consiste en el reclutamiento local y activación plaquetaria que dará pasó a formar el tapón hemostático plaquetario, mediante tres fases: adhesión, activación y secreción por ultimo agregación.
En esta primera fase de adhesión plaquetaria en el endotelio lesionado se da principalmente con el colágeno mediante factor de Von Willebrand (FvW) y GPIb/IXa. Esta unión permite que se inicie la siguiente fase de activación y secreción mediada por sustancias activas propias (adenosina trifosfato, factor plaquetario 4, calcio, serotonina, factor de crecimiento derivado de plaquetas, tromboxano A2, factor V- VII y el fibrinógeno) que favorecerán a la agregación y por ende formación del coagulo plaquetario y reparación tisular.
Hemostasia secundaria
Este segundo evento es muy complejo la cual involucra los factores de la coagulación, proteínas y diversas sustancia que darán paso a lo que hoy en día llamamos cascada de la coagulación, con su última actualización hace aproximadamente 8 años, donde lo que se creía era una vía intrínseca y extrínseca ya es solo una vía común para dicha cascada.
Esta nueva cascada se divide en 3 fases denominadas: Iniciación, Amplificación y Propagación.
Fase de iniciación, mediada por el factor tisular o anteriormente denominado tromboplastina o factor III localizado en la membrana celular para que este se active debe existir un daño endotelial que le permita al plasma entrar en contacto con este factor, posteriormente el factor VII se encuentra libre en busca de una lesión para activar e iniciar esta cascada. El factor VII forma un complejo de unión con el factor tisular dando origen FT/VIIa, lo que activara al factor X y IX. Finalmente el factor X activado se une con el factor V activado y en combinación facilitan la síntesis de trombina esencial en la fase de propagación y amplificación.
Fase de Amplificación, básicamente las pequeñas cantidades de trombina que se producen en la primera fase, son lo suficiente para generar la activación plaquetaria dando origen a un periodo protrombótico. Durante esa fase las plaquetas son capaces de producir gránulos alfa en la superficie endotelial, donde el factor V parcial activado, genera más trombina, mayor cantidad razón por la cual se denomina esta fase amplificación. Por otra parte de forma casi simultáneamente se activara el factor de Von Willebrand (FvW) cuyo objetivo será activar el factor VIII.
Fase de Propagación, una vez activado los factores ya mencionado en las primeras fases (XI, X, V, VII, VIII) donde el factor IX activado en conjunto con el factor VIII ya activado se adhieren a la membrana plaquetaria y formaran el complejo “ten-asa” que activara más factor X y calcio. Este factor X activado que ya se encuentra en mayor cantidad permitirá el ensamble del complejo de protrombinasa, la cual transforma la protrombina a trombina, donde esta última genera la liberación de fibrina y formación del coagulo.
Cuando se lleva a cabo la cascada de la coagulación, debe cumplirse otro proceso denominado fibrinólisis mediada por la plasmina, cuyo objetivo en esta etapa es deshacer de los coágulos durante la de cicatrización de heridas y así como también remover los coágulos intravasculares que se pueden manifestar como trombosis.
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Nueva Cascada de la Coagulación. Fuente Wikipedia. Autor: Dr Graham Beards. Imagen de Dominio Publico
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Heparinas y sus derivados
La heparina es un glucosaminoglucano localizado en los gránulos secretores de las células cebadas, la cual se sintetiza a partir de UDP-glucosa. De forma natural la heparina se extrae de la mucosa intestinal de los cerdos ya que en dicha zona abundan las células cebadas.
Los derivados de la heparina, son los que actualmente tiene utilidad en el ámbito médico, y estas incluyen las heparinas de alto peso molecular, bajo peso molecular y el fondaparinux.
Su mecanismo de acción se obtiene cuando se une a la antitrombina por medio de una secuencia de Penta sacárido la cual contiene un residuo glucosamínico 3-O-sulfatado. Por lo tanto las heparinas de bajo y alto peso molecular en conjunto con el fondaparinux actúan de forma catalítica.
El efecto farmacológico que se desea con estos fármacos es interferir en la agregación plaquetaria y prolongan el tiempo de coagulación. Sin embargo a pesar que estos tres fármacos son derivados de la heparina, conservan propiedades y características diferentes, es decir las heparinas de alto peso molecular como la heparina sódica, son de mayor tamaño y por ende poseen mayor efecto anticoagulante al abarcar e inhibir factor tisular, la trombina y factor Xa. Mientras que las heparinas de bajo peso molecular por ser una cadena más corta tiende a inhibir con mayor afinidad al factor Xa en relación a la trombina con menos efecto.
Estos fármacos no atraviesan la barrera placentaria razón por la cual es aprobado su uso durante el embrazo. Se administra por vía parenteral en el caso de la heparina de alto peso molecular y subcutáneo para las de bajo peso molecular y el fondaparinux.
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Heparina de Bajo Peso Molecular. Fuente Wikipedia. Autor: User:Mattes. Imagen de Dominio Publico
Antagonista de la Vitamina K
A este grupo de anticoagulantes cuya administración exclusiva es la vía oral, pertenece el ACENOCUMAROL y la WARFARINA. Su mecanismo consiste en inhibir la conversión de la vitamina K oxidada a su forma reducida, donde esta última es esencial en la síntesis hepática de las llamadas proteínas k dependientes y estas son; protrombina, VII, IX, X y proteína C y S.
Además estos fármacos antagonista poseen la capacidad de disminuir los niveles plasmático de protrombina funciona, lo que potencia su efecto anticoagulante.
Por ser liposoluble ser absorbe con facilidad y de forma rápida en el tubo digestivo y razón por la cual se administra de forma oral, y que a su vez le permite atravesar de forma sencilla la barrera placentaria originado efecto teratogénicos en el primer trimestre, contraindicando su uso en estas situaciones.
La vida media del acenocumarol es de aproximadamente 9 horas por lo que se indica de 12 a cada 8 horas, en comparación con la Warfarina con una vida media de 36 horas y se administra orden día.
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Estructura Química de la Warfarina. Fuente Wikimedia Commons. Autor: Calvero. Imagen de Dominio Publico
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Las heparinas y sus derivados en conjunto con los antagonistas de la vitamina K, tiene similares usos terapéuticos tales como:
Fibrilación auricular, Embolismo pulmonar, Infarto agudo al miocardio, trombosis venosa profunda, angioplastia coronaria, embolización sistémica en individuos con prótesis valvulares, intervenciones quirúrgicas mayores prótesis de cadera y rodilla sobre todo profiláctico.
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Las heparinas y sus derivados se asocian con mayor frecuencia a hemorragias que pueden ser simples como epistaxis y severas como hemorragias digestivas.
Trombocitopenia inducida por heparina, alteración del funcionalismo hepático y osteoporosis. El control de la coagulación con estos fármaco se realiza a partir del TPT y en casos de intoxicación por heparinas secundario a sobre dosis seria Protamina.
Mientras que la Warfarina y el acenocumarol, se observa también con frecuencias manifestaciones hemorrágicas que van de simples a compleja. Alteraciones congénitas durante su consume en el embarazo.
La necrosis cutánea inducida por Warfarina es una complicación rara que se caracteriza por la aparición de lesiones en la piel tres a 10 días después de iniciar el tratamiento.
Otro tipo de lesión que pueden observan a nivel de la piel son lesiones azuladas dolorosas localizadas en las superficies plantares y caras laterales de los dedos del pie, que desaparecen con la presión y la elevación de las piernas. Se han reportado casos de alopecia, urticaria, dermatitis, anorexia náuseas y vómitos.
El control de coagulación se realiza por medio de TP y su antídoto en casos de intoxicación es la vitamina k.
Para determinar que un paciente se encuentra en rango de anticoagulación debe tener un INR de 2 a 3.
Nuevos Anticoagulantes Orales
Inhibidores del factor Xa
En este grupo tenemos, Rivaroxabán, Apixabán, Edoxabán y Betrixabán, a nivel de la cascada de la coagulación actúan al inhibir el factor X activado asociado a la trombina. Se administra por vía oral una vez al día y no requiere monitoreo continuo de los tiempo de coagulación (Tp-TpT y el INR).
Su uso terapéutico es similar a las heparinas, ya que son útiles en el tratamiento de la trombosis venosa profunda, intervenciones quirúrgicas mayores como reemplazo de cadera, así como fármacos profilácticos para TVP en pacientes con cáncer, o encamas, previo a intervenciones ortopédicas entre otros.
Inhibidores de la trombina
El único fármaco disponible por ahora es el Dabigatrán, su mecanismo se da al comportarse como antagonista competitivo bloquea de manera reversible el sitio activo de la trombina. Su semivida plasmática es de 12 horas, por esta razón debe administrase dos veces al día. Al igual que los fármacos inhibidores del factor Xa, no requieren control de los tiempos de coagulación. Y su uso está contraindicado en el embarazo y la lactancia ya que atraviesa la barrera placentaria y se excreta con la lactancia materna.
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Masculino de 32 años de edad sin antecedentes patológicos conocidos quien cursa con trombosis venosa profunda de miembro inferior izquierdo 2 meses previos para la cual recibe anticoagulación oral con fármacos antagonista de la vitamina K tipo Warfarina, la cual suspende desde hace 6 días, evidenciándose lesiones eritematosas extensas, inicialmente de coloración rojiza y finalmente lesiones costrosas de coloración violácea-negruzca, dolorosas a la palpación, localizadas en ambos codos y rodilla izquierda, acompañada de secreción sero- hemticas. En relación a los hallazgo clínicos en conjunto con el antecedente de ingestión Warfarina, con manifestaciones clínicas a los pocos días de la suspensión del medicamento, se toma cultivo y biopsia de lesión, cuyo resultado afirma el diagnostico presuntivo de NECROSIS CUTÁNEA INDUCIDA POR WARFARINA.
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@anaestrada12
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@anaestrada12
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@anaestrada12
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La necrosis inducida por Warfarina es una complicación infrecuente pero descrita en la literatura desde el año 1943, a la cual inicialmente se le conoció como “tromboflebitis migrans diseminada” y no fue hasta 1954 que se recibe el nombre de necrosis inducida por warfarina posterior a 13 casos reportados para esa época.
La Necrosis Cutánea se presenta a cualquier edad, siempre y cuando reciba tratamiento con Warfarina. Las zonas afectadas en orden de frecuencia son generalmente los sitios con grasa subcutánea gruesa como mamas, glúteos, muslos, brazos, manos, dedos, piernas, pies, cara, nariz y abdomen. En hombres la zona más afectada es el pene.
En aproximadamente el 35 % de los casos, las lesiones pueden ser múltiples y simétricas, dichas lesiones necróticas suelen aparecer súbitamente entre el tercer y sexto día a partir del inicio de la administración de anticoagulación oral.
La manifestación inicial es de parestesia, sensación de presión y dolor, luego aparece un área endurecida, eritematosa y localizada, con una evolución rápida a petequias y equimosis con formación de una ampolla hemorrágica que finalmente culmina con necrosis del área afectada. Muy similar a la clínica descrita en el reporte de caso expuesto.
Fisiopatológicamente la hipótesis que se maneja para esta complicación, es que en momento que se suspende la anticoagulación, debe haber disminuido los niveles de manera transitoria o presentarse un estado procoagulante (sepsis, falla cardiaca, hepatopatía, por ejemplo), y una vez reiniciada la anticoagulación se desarrolla la necrosis. Esto es posible ya que la proteína C, que es sintetizada por el hígado, tiene una vida media corta y su concentración en sangre se reduciría en aquellas patologías que afectaran el hígado, incluso podría ocurrir por interacción con otros medicamentos que disminuyen los niveles séricos o aumentan el metabolismo de la Warfarina, tales como el uso de salicilatos durante cuatro días previos al evento, posiblemente por desplazamiento de la Warfarina ligada a la albúmina, originando en un estado procoagulante transitorio.
Sin embargo pareciera que ocurre un desequilibrio transitorio entre los sistemas anticoagulante-procoagulante, asociado a un rápido descenso en los niveles de proteína C durante la terapia inicial con Warfarina. Así mismo no se descarta que puedan verse involucrado un factor hereditario como lo es la deficiencia hereditaria de proteína C. La resistencia a la proteína C activada se encuentra en 5% de la población general, pero en la gran mayoría de los casos, la necrosis inducida por Warfarina no se asocia a deficiencia de ésta
Una vez se sospecha del diagnóstico y se confirma el mismo, se debe suspender la Warfarina, se inicia manejo con heparina no fraccionada o heparina de bajo peso molecular, para evitar formación de otros trombos, se aconseja el uso de vitamina K y plasma fresco congelado para una rápida reposición de los niveles de proteína C y S.
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Excelente información. Pensé en preguntar sobre el tipo de paciente que requiere la aplicación de este tratamiento pero, más adelante vi la ilustración. Sin embargo, pueden existir otras patologías que lo requieran, ¿cierto?
Fíjate, mi hijo cuando recién nacido lo tuve en Retén Patológico por un derrame originado en el estómago, eso me dijeron los médicos. No daban con la causa, duro 14 días en terapia y lo daban todo por perdido, no había esperanzas de vida.
El último paso fue, explorar su piernita para determinar si se le había colocado una vitamina K, la cual se coloca al bebe al momento de nacer, ¿sabrás más sobre esto?
Saludos, me encantó leerte.
Saludos @belkisa758 interesante tu pregunta, básicamente es manejo de los pediatras, la administración de la vitamina K intramuscular en el recién nacido, es esencial ya que al nacer se encuentra niveles muy bajos de esta vitamina la cual es esencial para la cascada de la coagulación, y si esta no es administrada el riesgo de sangrado es alto, ya que existiría en un déficit para la elaboración de los factores dependientes de vitamina K pudiéndose observar así hemorragias severa en estos paciente. Pero claro, esto es manejo pediátrico y no es mi área. Gracias por leer el articulo.
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